Degenen die lijden aan depressie, het dubbele onvermogen om te genieten van de dingen en zichzelf fysiek te motiveren – om uitdagingen aan te gaan, of zelfs in de ochtend uit bed te komen – zijn reeds decennia onderzocht, het is nochtans altijd mysterieus gebleven waarom deze zeer verschillende soorten van symptomen samen verschijnen en ook samen verdwijnen wanneer depressie met succes is behandeld. Men vermoedde dat de stof dopamine in de hersenen een belangrijke speler zou kunnen zijn in de ziekte. En toch, in de lange geschiedenis van de studie van depressie is niemand in staat geweest om duidelijk deze sleutelbegrippen met elkaar te verbinden.
Onderzoekers aan de Stanford University hebben met succes bij muizen depressie-achtige gebreken opgewekt en genezen op gebied van zowel plezier als motivatie door het beïnvloeden van slechts een deel van de hersenen nl. het ventrale tegmentum. Het is de eerste keer dat welbepaalde typen van neuronen binnen een bepaald hersengebied direct in verband worden gebracht met de controle van talloze symptomen van depressieve ziekte.
In de studie die wordt gepubliceerd in Nature van 12 december, zeggen Stanford bio-ingenieur Karl Deisseroth, MD, PhD, en een team met inbegrip van postdoctorale onderzoekers Kay Tye, PhD, en Melissa Warden, PhD, en onderzoeksassistent Julie Mirzabekov gebruik te hebben gemaakt van een techniek die bekend staat als optogenetics voor het lokaliseren van specifieke hersengebieden die meerdere depressieve-achtige symptomen produceren. De regio in kwestie is het ventraal tegmentaal gebied, of VTA, een bron van dopamine en een centrale speler in de hersenen bij motivatie en beloningssystemen.
“We hebben voor het eerst dopamine neuronen in de VTA gekoppeld aan de controle en het verlichten van deze zeer verschillende en uiteenlopende symptomen, ” zei Deisseroth, de studie senior auteur en een professor in de biotechnologie en in de psychiatrie en gedragswetenschappen. “Terwijl depressie een complexe ziekte is met nog veel onbekenden, kan deze kennis nieuwe vormen van onderzoek helpen lanceren naar de paden van depressie in de hersenen en het ontwikkelen van concepten om mensen te helpen die lijden aan depressie. ”
Het team van Deisseroth was in staat om zowel depressie-achtige symptomen te induceren en meerdere te verlichten bij laboratoriummuizen door dopamine neuronen in het VTA, gevoelig voor licht, genetisch te modificeren. Met glasvezel kabels geplaatst in de hersenen van knaagdieren konden ze onmiddellijk de depressie-achtige symptomen produceren en remmen door het licht aan en uit te doen. Deze onderzoekstechniek, ontwikkeld door Deisseroth op Stanford in 2005, staat bekend als optogenetics.
Het team onderzocht muizen in een depressieve-achtige lage-motivatie toestand geïnduceerd door milde stressoren waarvan VTA neuronen optogenetisch waren gewijzigd. “Bij lichte stimulatie van de VTA dopamine neuronen, toonden deze muizen een sterke stijging van vluchtgedrag. Ze probeerden onmiddellijk om uit uitdagende situaties te komen – terugkeren naar normale niveaus van inspanning vanuit de depressieve-achtige toestand waarin zij zich bevonden, ” legde Deisseroth uit.
Wanneer ze konden kiezen tussen suikerwater of plat water kozen de muizen in depressief achtige toestand voor het suikerwater wanneer hun VTA dopamine neuronengestimuleerd werden door belichting. Ze hadden en ervoor gekozen om plezier te ervaren – terug naar een normaal niveau te komen. Tot slot, en opmerkelijk, merkte Deisseroth op, veroorzaakte het optogenetisch remmen van de VTA dopamine neuronen, in plaats van ze te stimuleren, beide soorten van depressiesymptomen – onmiddellijk en reversibel.
“Deze resultaten impliceerden één enkele klasse van neuronen in één enkel gebied van de hersenen – ventrale tegmentale dopamine neuronen – in zowel de productie van en het verlichten van zeer verschillende depressie gerelateerde symptomen, wat het mysterie bij de ziekte van pathofysiologie nog vergroot, “aldus Deisseroth.
En toch, een andere belangrijke vraag bleef: Wat doen de VTA dopamine neuronen bij downstream circuits? Met andere woorden, hoe worden de depressie samenhangende stuursignalen gelezen? Om deze vragen te beantwoorden, gingen de onderzoekers een stap verder door het in kaart brengen van de effecten van de dopamine neuron activiteit in het VTA in de nucleus accumbens, een hersengebied centrum waarvan men denkt dat het diverse functies van genot beïnvloedt, en waarschijnlijk de plaats van werking is voor verslavende drugs natuurlijk geluk. Het zien van verandering in de nucleus accumbens zou informatie kunnen geven over het mechanisme van hoe VTA dopamine neuron effecten tot uiting komen in de hersenen.
“Inderdaad, hebben we vastgesteld dat elektrofysiologische representatie van actie in de nucleus accumbens fudamenteel wordt gewijzigd door VTA dopamine neuronenactivatie. Als we de VTA dopamine neuronen activeren, beinvloedt dit de nucleus accumbens ‘codering van fysieke, gemotiveerde actie, “benadrukt Deisseroth. Samen vormden deze resultaten een lang gezocht circuitniveau inzicht in de oorzaken en de aard van met depressie samenhangend gedrag.
Terwijl de resultaten significant zijn, waarschuwde Deisseroth, die ook een praktiserend psychiater is, dat depressie en andere psychische ziekten complex zijn, multidimensionaal en variëren van patiënt tot patiënt. De symptomen van depressie worden zeker beïnvloed door veel neurale circuits, zei hij.
“Toch is het VTA dopamine circuit dat wij bestudeerden zeer vergelijkbaar bij zowel knaagdieren als mensen. En we hebben aangetoond dat de neuronen specifiek in dit circuit diverse symptomen van depressie veroorzaken, corrigeren en coderen. Dit is een belangrijke stap vooruit in het verstaan van de biologische grondslagen van depressie en gerelateerd gedrag, met veelbelovende implicaties voor toekomstig onderzoek, “aldus Deisseroth.