Onderzoekers van de UNIGE, Zwitserland ontdekken hoe de moleculaire radertjes van de ‘klok genen’ reageren op temperatuurschommelingen. Talrijke processen in ons lichaam schommelen, gedurende de dag, in een regelmatig patroon. Deze circadiaanse (of dagelijkse) variaties kunnen worden aangedreven door, in onze cellen aanwezige, lokale oscillators of door systemische signalen bestuurd door de master pacemaker, gevestigd in onze hersenen.
Ueli Schibler, professor aan de Universiteit van Genève (UNIGE), Zwitserland, onthult een moleculair mechanisme waardoor de ritmes van de lichaamstemperatuur invloed hebben op de expressie van de ‘klok genen‘ en de lokale oscillators synchroniseren. Deze studie, gemaakt in samenwerking met een team van de Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL), toont ook aan hoe de productie van de DBP, een eiwit dat betrokken is bij de detoxificatie en het metabolisme van geneesmiddelen, door de dagelijkse schommelingen van de temperatuur wordt gemoduleerd. Dit onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Science.
Veel van onze fysiologische functies, zoals hartslag frequentie, hormoon afscheiding of lichaamstemperatuur, worden geregeld door interne klokken. De meeste van onze lichaamscellen bevatten een van hen, gevormd door een groep van ‘klok genen‘ die cyclische activiteit weergeven die elke 24 uur piekt. Deze lokale oscillators worden gesynchroniseerd door een centrale pacemaker, gelegen in de hersenen die zich aanpast aan geofysische tijd door de licht-donker cycli.
De ‘master‘ klok regelt ook de coördinatie signalen die verzonden worden naar ondergeschikte oscillators. ‘Lichamelijke temperatuurschommelingen vormen een van deze dagelijkse resetting signalen, maar we wisten niet de werking hiervan‘, vertelt Ueli Schibler, professor van de afdeling Moleculaire Biologie van de UNIGE. Om dit probleem aan te pakken, heeft het onderzoeksteam een systeem ontwikkelt door cellen bloot te stellen aan gesimuleerde lichaamstemperatuur cycli.
Een genetische manipulatie techniek om levende cellen te onderzoeken.
‘We hebben ontdekt dat temperatuur cycli de ritmische expressie van het eiwit genaamd CIRP moduleren, en dat dit molecuul dagelijks nodig is voor een krachtige activering van de klokgenen‘, zegt Jörg Morf, onderzoeker aan de NCCR Frontiers in Genetics en de eerste auteur van dit artikel. In tegenstelling tot de meeste regulerende eiwitten, die de expressie van de genen regelen door ze rechtstreeks te binden, werkt CIRP stroomafwaarts, door het aanhouden van gentranscripten, RNA.
Vervolgens hebben de onderzoekers, in samenwerking met de groep Felix Naefs van de EPFL, vrijwel alle doelwitten die CIRP‘s hebben van RNA‘s in levende cellen geïdentificeerd, dit met behulp van een, door hun ontwikkelde, ultra geavanceerde genetische manipulatie techniek. Deze prestatie maakt het onderzoeken van het transcriptoom mogelijk, dat is, op een gegeven moment, het kopiëren van RNA‘s van genen. ‘CIRP bindt transcripties door het coderen van verschillende circadiaanse oscillator eiwitten in de cel, die hun stabiliteit verhogen en accumulatie mogelijk maakt‘, aldus Ueli Schibler. De gevoeligheid van hun experimenten heeft het zelfs mogelijk gemaakt dat het team elk RNA molecule van een gerichte circadiaanse gen, Klok genaamd, konden lokaliseren.
Het effect op ongifting en geneesmiddelenmetabolisme.
Dit systeem werkt een beetje als dat van een uurwerk: temperatuurschommelingen leiden tot een ritmische productie van CIRP, die op hun beurt de cyclische activering van de circadiaanse oscillator genen versterkt. Een verschil van 1°C in lichaamstemperatuur, waargenomen bij mensen, tussen de ochtend en de avond krijgt een nieuwe betekenis. ‘Onlangs hebben we aangetoond dat zo‘n kleine fluctuatie voldoende is om cellulaire oscillatoren te synchroniseren‘, meldt de bioloog.
Een van deze, door CIRP gecontroleerde, biochemische tandwielen induceert cyclische accumulatie van DBP, een proteïne die betrokken is bij detoxificatie en metabolisme. ‘Bepaalde antitumor medicijnen die ‘s ochtends werden toegediend aan muizen leidde tot 100% sterfte, terwijl de muizen die dezelfde dosis ‘s avonds toegediend kregen allen overleefden. Hieruit blijkt de invloed die interne klokken hebben op de werkzaamheid en de toxiciteit van geneesmiddelen’, merkt Ueli Schibler op.